统治南亚国家萨尔温的腐败政府被人民推翻。反政府运动的功臣组成的友好使节团来到日本访问。不知为何，特命科的杉下右京（水谷丰饰）也受到了招待使节团的请柬。他出于好奇来到了会场，却意外发现了已经旅居萨尔温的从前的搭档龟山薰（寺胁康文饰）正在等他。就在两国的高官要人觥筹交错，其乐融融之时，罪恶之手悄然伸向了众人。在会场的一角，骇人听闻的案件正在发生。2022年10月。伴随着第4代，同时也是初代相棒的龟山薰回归，《相棒21》正式拉开帷幕。这对时隔14年再次合作的搭档,即将开始全新的挑战，继续创造日剧史上的神话。

时隔14年左右首次与右京组队的薰是个讨厌弯腰的热血男儿。 但由于性格善良乐观，有时也会惹上麻烦，给自己带来麻烦。 他经常与逻辑性强的右京发生冲突，但随着他解决了许多案件，他们建立了牢固的信任关系。 第七季第九集中，在一位高中好友去世后，他移民到了不公正现象猖獗的南亚小国塔尔温，为的是追随他的脚步，向孩子们传授“正义”。

七年前，日本驻英领事馆发生了一起致命性的中毒事件，而唯一的幸存者也被国际犯罪组织劫走。出于政治原因，日本政府决定将此事隐瞒了下来。 七年后，前国际犯罪情报事务局理事马克·刘来到日本追查犯罪组织头目渡鸦的踪迹。东京警视厅派出特别干员杉下右京及冠城亘前往协助。然而，警方的第一个线人很快就被一个神秘的黑衣男子杀害。不久后犯罪组织入侵了外交部的官方网，并放出一段录像，在录像中的正是七年前失踪的幸存者，鹭泽瑛里佳。组织向日本政府索要9亿日元，并扬言如果不服从要求，数百万人将会见证日本的毁灭……

18年前舞台上的一次失误彻底打碎了天才踢踏舞者渡真二郎的舞蹈梦，他从舞台上消失，梦碎的他日日与酒相伴，浑浑噩噩地生活着。但是某日他的旧相识剧场老板毛利找上门来，请他再次出山，为他即将倒闭的剧场演出最后一场踢踏舞秀。虽然旧日的噩梦仍然笼罩着真二郎，但受好友相托的他只能不情不愿地开始为这场表演选角，在这些来参加甄选的年轻舞者中，他被其中一个生活窘迫却始终不愿放弃舞蹈梦想的青年所吸引，他的舞姿点燃了真二郎心中曾经的梦……

根据黑帮头目美能幸三的狱中笔记和作家饭干晃一的小说改编。从狱中释放的山中正治（北大路欣也 饰）吃霸王餐引发冲突，也籍此结识了美丽的寡妇靖子（梶芽衣子 饰），并拜入村冈组的门下。曾为村冈组敌对帮派大友联合会下的年轻干部大友胜利（千叶真一 饰）不满本派与对手媾和行径，自立大友组向村冈组发起一系列袭击。山中奋起反击，最后因杀人罪锒铛入狱。村冈组组长（名合宏 饰）遂将靖子许配他人，得知消息的山中越狱而出，兴师问罪，却被村冈巧妙骗过。村冈利用山中的愧疚和忠诚，命其追杀大友胜利。山中义无反顾踏上不归之路……

昭和38年，明石组系与神和会系两派发动的广岛战争愈演愈烈，期间不断有无辜市民遇害。受舆论和民众的巨大压力，警方动员所有力量，发动名为“顶上作战”的打击黑势力的行动。广能昌三（菅原文太 饰）为壮大实力，说服中立派义西会会长冈岛友次（小池朝雄 饰）加入明石一派。同时，广能组干部河西清（八名信夫 饰）被刺，双方战争扩大化，袭击事件频发。明石组岩井（梅宫辰夫 饰）出计借河西葬礼之际集结西日本同盟，给山守组突然袭击。然计划被打本（加藤武 饰）泄漏，山守义雄（金子信雄 饰）向警方检举，广能被捕。之后广能组成员遇袭、冈岛被刺等一系列事件使明石一派处于劣势。但很快义西会干部藤田正一（松方弘树 饰）填补空缺，和山守组少壮派武田明（小林旭 饰）展开新一轮对抗。而警方针对所有黑帮干部的行动也同时开始……

昭和41年，警方“顶上作战”使广岛黑社会受到严重打击，保释出狱的武田明（小林旭 饰）审时度势，拉旧部成立“天政会”，以合法政党的身份存在于社会。广能组成员刺杀天政会干部，天政会内部就处理方式发生分歧。武田面临再次入狱，将会长职务传给新生代松村保（北大路欣也 饰），元老人物大友胜利（穴户锭 饰）和早川英男（织本顺吉 饰）对武田一派摒弃极道的生活方式不以为然，联合广能的兄弟市冈辉吉（松方弘树 饰）谋取天政会统治权，但市冈遇刺，大友一派落败。对腥风血雨感到厌倦的武田萌生退意，亦劝广能（菅原文太 饰）退出，但为市冈报仇心切的广能怎可罢休？另一方面，大友组复仇击杀天政会副理事长江田省一（山城新伍 饰），松村亦受重伤。伤重的松村念念不忘和平统一广岛的梦想……